利培酮是一種精神病治療藥物，其臨床常用的劑型包括薄膜包衣片劑、口服溶液、口服滴劑。對于利培酮普通劑型，通常必須每天按時服藥，這對于大概75％的精神病患者是比較困難的，這也是在治療過程中導(dǎo)致病情惡化的一個很重要的因素。目前藥學(xué)研究者主要研究方向之一是通過尋找新的給藥途徑來實(shí)現(xiàn)利培酮的緩釋和控釋。近年來，利培酮的劑型出現(xiàn)了新的趨勢，微顆粒、透皮吸收貼劑以及利培酮衍生物等相繼出現(xiàn)，有望給利培酮的臨床應(yīng)用帶來新的選擇。

　　生物高分子材料推動微囊化發(fā)展

　　藥物的微囊化是近年來藥物應(yīng)用新工藝、新技術(shù)的一個突出的代表。微粒體系相比傳統(tǒng)制劑有明顯的優(yōu)點(diǎn)，如掩蓋藥物不良?xì)馕�、提高藥物穩(wěn)定性、降低刺激性、實(shí)現(xiàn)靶向給藥及達(dá)到藥物緩釋控釋的目的等。近年來，可降解可吸收型生物高分子材料受到普遍重視，并在藥物微囊化中得到廣泛應(yīng)用。

　　強(qiáng)生公司開發(fā)的長效抗精神病藥物RisperidalConstal已于2002年8月在英國和德國同時上市，這種產(chǎn)品有3種劑量：25毫克，37毫克和5毫克，每兩周注射1次。該劑型采用了阿爾科姆斯（Alkermes）公司的Medisorb技術(shù)，即采用具有相容性的生物可降解聚合材料對利培酮包微囊，使之懸浮于溶液中，肌內(nèi)注射。有關(guān)的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)都表明，藥物在24小時內(nèi)經(jīng)擴(kuò)散作用釋藥量比較小，隨后在2～3周內(nèi)隨聚合物的降解而均勻釋放，4～6周內(nèi)維持穩(wěn)定的治療血藥濃度，有效避免了每天服藥的高峰和低谷期。包囊聚合物可降解為兩種易被人體排泄的化合物，或進(jìn)一步代謝為二氧化碳和水，而不會在體內(nèi)累積。

　　該藥亦于2003年7月在法國上市，并在同年11月獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，但一般都是用于老年患者或常規(guī)治療。

　　國外學(xué)者使用該藥對370例精神病患者進(jìn)行了為期14周的雙盲試驗(yàn)，每兩周注射1次，劑量分別為22毫克，50毫克和75毫克及安慰劑，前3周內(nèi)患者注射該藥同時配合使用口服利培酮片劑。結(jié)果顯示，所有使用長效利培酮的患者陽性癥狀與陰性癥狀量表（PANSS）總指標(biāo)與安慰劑使用者相比都有明顯的提高（P≤0.002），其療效是安慰劑組的兩倍。研究同時表明，劑量增加到50毫克以上并沒有明顯的優(yōu)勢，25毫克用量和安慰劑出現(xiàn)的EPS（錐體外系不良反應(yīng)）幾率相近，4組的心電圖都較為相似，80％的患者都反映注射刺激性小，注射部位無疼痛感。另一項研究對725例長期精神病患者為期50周的觀察發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)不良癥狀的幾率為：焦慮25％，失眠23％，壓抑16％，頭痛13％，痙攣12％，鼻炎11％�；颊叩腜ANSS量表總分和減分率與基線比較差異有顯著性（P＜0.01），50周后平均增重達(dá)2.7千克。長期研究發(fā)現(xiàn)，長效利培酮可明顯減少患者的住院治療，住院率明顯下降。

　　生物可降解材料（如聚乳酸）制備微球及微囊主要是乳化分散法和噴霧干燥法。

　　水溶性和非水溶性的藥物均可使用乳化干燥法進(jìn)行制備，其中溶劑蒸發(fā)法常用于非水溶性藥物微球的制備，而水溶性藥物因易于進(jìn)入水相，因此蒸發(fā)溶劑法制備微球時包封率不高，故常采用復(fù)乳溶劑蒸發(fā)法。鹵代溶劑二氯甲烷（DCM）是乳化干燥法最常用的溶劑之一，但被證實(shí)為致癌物。目前，眾多研究對此進(jìn)行改進(jìn)，嘗試用甲酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇等非鹵代溶劑來代替DCM，業(yè)已得到不錯的效果。

　　目前，微球的工業(yè)化生產(chǎn)采用噴霧干燥法，主要是因?yàn)樵摲ň哂锌蛇B續(xù)操作，一步成囊，節(jié)省時間，便于批量生產(chǎn)等特點(diǎn)，而且該法同時適用于水溶性和非水溶性藥物，可用于耐熱和熱造敏感藥物，對聚合物的疏水性也沒有太高的要求。

　　除上述的兩種方法外，新型的微球制備方法報道的比較多，如噴射碾磨法、粒徑精確控制法、超臨界流體新技術(shù)等。目前，生物可降解的微顆粒制備研究尚處于實(shí)驗(yàn)階段，大規(guī)模的生產(chǎn)還比較少，在放大過程中的一些細(xì)節(jié)還需要進(jìn)一步研究。

　　復(fù)合技術(shù)提高透皮吸收效率

　　近年來，經(jīng)皮給藥技術(shù)發(fā)展迅速，是近年來藥物制劑研究的熱點(diǎn)，主要集中在增加透皮吸收的效率上。這些技術(shù)主要從以下幾個方面入手：通過施加電磁場在短時間內(nèi)獲得較大的給藥量，目前人們對離子導(dǎo)入、電致孔、磁場導(dǎo)入對透皮吸收的影響因素都有深入的研究；利用波動技術(shù)，最具代表性的是超聲波促滲，光機(jī)械波，激光照射等；選用合適的促透試劑最大限度地提高藥物吸收量同時減少促滲劑對皮膚的刺激性；多種物理、化學(xué)手段的促滲方法的綜合應(yīng)用，而且，促透試劑與離子導(dǎo)入方法相結(jié)合比單獨(dú)使用兩種方法的透皮效率都要高得多，離子導(dǎo)入與電穿孔和激光照射相結(jié)合亦然。

　　國外學(xué)者在研究中曾將9－羥基利培酮制成膜控釋型貼劑，其具體結(jié)構(gòu)為：藥庫夾于背襯膜和控速聚合膜之間，再加一層粘貼層即可。其中利培酮在藥庫中以一種不帶電荷的堿的形式存在，且藥庫中加入了透皮增效劑來增強(qiáng)藥物的滲透作用。該法制得的貼劑可以將給藥速率控制在1～5納克／（平方厘米•小時），達(dá)到有效治療效果，且實(shí)驗(yàn)表明一劑最多可持續(xù)發(fā)揮藥效4天。

　　其他的精神類藥物也正嘗試采用經(jīng)皮給藥的途徑，但目前臨床使用比較少。藥物透過皮膚這一生理屏障速度還比較慢，且用藥一段時間后才能發(fā)揮療效等是目前尚需解決的問題。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，將目前研究的比較熱門的經(jīng)皮給藥新技術(shù)應(yīng)用于利培酮的透皮吸收很具發(fā)展前景。

　　9－羥基利培酮易實(shí)現(xiàn)緩釋

　　研究表明，利培酮的代謝產(chǎn)物9－羥基利培酮比原形藥的半衰期更長，同時其消除緩慢，因而9－羥基利培酮可被設(shè)計成各種前體藥物制劑來實(shí)現(xiàn)藥物的緩釋，目前有報道的主要是雙差勁萘酸鹽和脂肪酸鹽等。

　　將利培酮溶液加到雙羥萘酸鹽溶液中，攪拌可得雙羥萘酸利培酮鹽沉淀。該化合物既可以在親油性溶劑也可在親水性溶劑中配制，而且可以采用肌內(nèi)或皮下給藥。其水懸液和油懸液，都可以顯著地延長利培酮的釋放時間，在動物實(shí)驗(yàn)中平均有效期最長可達(dá)22天，這對精神病治療十分有利。

　　有關(guān)研究表明，9－羥基利培酮烷酸酯的持久或延遲釋放制劑的療效能夠持續(xù)3周以上，并且可更好減少給藥次數(shù)及不良反應(yīng)，改善患者對治療的順應(yīng)性。此外，本品的含水懸浮液具有良好的穩(wěn)定性，在正常的條件下，其貨架壽命至少能達(dá)到兩年。

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　　利培酮（Risperidone）是新一代的非典型抗精神病藥，它屬于具有獨(dú)特性質(zhì)的選擇性膽胺阻滯劑，它與5－HT2受體和多巴胺能的D2受體有很高的親和力，也能與α1－腎上腺素受體結(jié)合，并且以較小的親和力與H1－組胺受體和α2－腎上腺素受體結(jié)合，而不與膽堿受體結(jié)合。利培酮對精神分裂癥陽性癥狀及陰性癥狀均有良好的療效，且錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率低。利培酮代謝產(chǎn)物9－羥基利培酮（9－h(huán)ydrox鄄yrisperidone）與利培酮具有相似的藥理作用，兩者共同構(gòu)成抗精神病的有效成分。利培酮普通片劑在1993年就已作為非典型抗精神病藥上市。長期研究表明：其療效好，用藥后不良反應(yīng)較小，復(fù)發(fā)率較低，患者的依從性較好。